Neurowissenschaften: circadiane Zyklen und Hirninfarkt

Neurowissenschaften: circadiane Zyklen und Hirninfarkt

Neurowissenschaften: circadiane Zyklen und Hirninfarkt


Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die weltweit häufigste Todesursache. Die WHO bezeichnet sie als «die größten Mörder der Welt», da sie 2016 etwa 15,2 Millionen Menschen das Leben kosteten. Die Situation in Chile ist ähnlich, 2018 war die Haupttodesursache Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit insgesamt 16.000 Todesfällen. Die beiden wichtigsten Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind akuter Myokardinfarkt und ischämischer zerebrovaskulärer Unfall (CVA). Beide entsprechen sogenannten ischämischen Erkrankungen, bei denen eine Verstopfung einer Arterie die Ankunft von Blut in einem Teil eines Organs verhindert. Im Fall von CVA tritt die Obstruktion in einer Hirnarterie auf, üblicherweise aufgrund einer Thrombose, die die Bildung eines Gerinnsels innerhalb der Arterie darstellt.

Einer der Hauptfaktoren, die die Prognose einer Person bestimmen, die einen Schlaganfall erleidet, ist die Zeit vom Beginn der Obstruktion bis zu einer Behandlung, um den Blutfluss wieder aufzunehmen. Wie sie im medizinischen Bereich sagen, «Zeit ist Gehirn». Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass eine Person, die an Symptomen leidet, die auf einen Schlaganfall hinweisen, wie z. B. Sprachstörungen, Stürze auf eine Seite des Gesichts oder Kraftverlust in einem Arm, so schnell wie möglich zu einem Rettungsdienst geht. Dieses Zeitfenster tritt auf, weil der Schaden, den das Gehirn erleidet, fortschreitend ist und der Bereich des Infarkts in zwei Teile unterteilt werden kann: einen zentralen Bereich, der den direkt von der Obstruktion betroffenen Neuronen entspricht, die aufgrund des Fehlens von schnell sterben Sauerstoff und Nährstoffe sowie eine periphere Zone namens Penumbra, in der die Blutversorgung teilweise abnimmt und Neuronen überleben können, wenn der Blutfluss rechtzeitig wiederhergestellt wird.

Aus diesem Grund ist eine Art der Therapie, die im letzten Jahrzehnt von großem Interesse war, die Entwicklung von Arzneimitteln, die als Neuroprotektoren bezeichnet werden und deren Ziel es ist, das Überlebensfenster von Neuronen in der Dämmerungszone zu erweitern und die Überlebenschancen zu verbessern Dies führt zu einer besseren funktionellen Prognose für die betroffene Person.

Das Problem ist, dass viele dieser Strategien erfolgreich in Tiermodellen getestet wurden, aber wenn versucht wird, sie beim Menschen anzuwenden, funktionieren sie nicht. Es war dieses Dilemma, das eine Gruppe von Forschern der Harvard Medical School unter der Leitung von Dr. Elga Esposito zu der Frage veranlasste, welcher Faktor den Unterschied in der Wirksamkeit von Neuroprotektoren zwischen den beiden Spezies bestimmt.

Sie konzentrierten sich auf etwas, das auf den ersten Blick von geringer Bedeutung sein könnte: die Tatsache, dass Nagetiere nachts aktiver sind, im Gegensatz zu dem, was beim Menschen passiert.

Im Allgemeinen werden die Behandlungen am Menschen während des Zeitraums der Hauptaktivität unserer Spezies, des Tages, getestet, aber sie werden während des gleichen Zeitraums an Nagetieren getestet, was der Zeit entspricht, in der sie schlafen würden. Ist es möglich, dass dies einer der Faktoren ist, die das Versagen der Extrapolation der Behandlung bestimmen?

Um diese Hypothese zu testen, verwendeten die Forscher drei neuroprotektive Behandlungen, die bei Nagetieren, jedoch nicht beim Menschen wirksam waren. Ratten und Mäuse wurden als Tiermodelle verwendet, bei denen ein Schlaganfall durch Blockieren einer ihrer Hirnarterien induziert wurde.

Wenn eine der drei Behandlungen tagsüber auf die Tiere angewendet wurde, erwies sich dies als wirksam, wodurch die Gesamtfläche des Infarkts verringert wurde. Interessanterweise verlor sie jedoch ihre Wirksamkeit, wenn dieselbe Behandlung nachts angewendet wurde. Dies ist sinnvoll, wenn wir glauben, dass das Gleichnis der Nacht der Nagetiere bei den Menschen der Tag ist, ein Zeitraum, in dem die Behandlung für letztere nicht wirksam war.

Dies wirft wiederum die Frage auf: Was ist der Unterschied zwischen der Dämmerungszone während des Tages und nachts, der den Unterschied in der Wirksamkeit bestimmt? Um die Dämmerungszone zu untersuchen, verwendeten die Forscher eine Technik namens Laser-Speckle-Imaging (kurz LSI). Laser Speckle Imaging), bei dem ein spezieller Laser verwendet wird, der beim Auftreffen auf rote Blutkörperchen streut, eine Streuung, die ein gesprenkeltes Interferenzmuster in einem Sensor erzeugt, das die Bewegungsgeschwindigkeit der roten Blutkörperchen anzeigt, und daher Blutfluss in dem Bereich, in dem der Laser angewendet wird.

Bei Verwendung dieser Technik im Gehirn der Tiere mit induziertem Schlaganfall beobachteten sie, dass, obwohl der Infarktbereich größer war, als der Infarkt nachts auftrat, die Dämmerungszone kleiner und das Wachstum des Infarktbereichs langsamer war. Dies zeigt an, dass, wenn der Infarkt während der Nacht auftritt (was die aktive Periode der Mäuse ist), die zentrale Infarktzone größer ist und die Dämmerungszone, die mit Hilfe von Neuroprotektoren gerettet werden soll, kleiner ist. Größe und weniger aktiv. Mit anderen Worten, die Anzahl der Zellen, die gespeichert werden können, ist geringer, was darauf hinweisen würde, warum Neuroprotektoren nicht sehr effektiv sind. Dieses Stadium würde dem Tag beim Menschen entsprechen, dem Zeitraum, in dem diese Arzneimittel in klinischen Studien getestet werden, was erklären würde, warum sie keine Wirkung haben.

Um weiter zu bestätigen, ob zirkadiane Rhythmen für diesen Unterschied verantwortlich sind, haben die Forscher die Aktivität der Gene gemessen, die für die Aufrechterhaltung dieser Zyklen in Gehirnzellen verantwortlich sind. Bei diesen Messungen an Neuronen, die aus dem Gehirn von Mäusen entnommen und in Platten gezüchtet wurden, stellten sie fest, dass zirkadiane Gene aktiv sind und umgekehrt zu denen beim Menschen funktionieren. Durch Modifizieren ihrer Aktivität unter Verwendung von Arzneimitteln in derselben Neuronenkultur stellten sie fest, dass die Mechanismen, die den Tod von Zellen in der Dämmerungszone hervorrufen, nachts weniger aktiv waren. Dies weist darauf hin, dass diese Mechanismen das Ziel von Neuroprotektoren sind und, da sie weniger aktiv sind, eine Abnahme der Wirkung bewirken.

Diese Ergebnisse zeigen ein überraschendes Phänomen: Die Schwere eines Schlaganfalls und die Wirksamkeit pharmakologischer Therapien hängen von der Tageszeit ab, zu der er auftritt. Und obwohl dieser Effekt des circadianen Zyklus derzeit nur bei Tieren bestätigt wird, ist es wahrscheinlich, dass ein ähnlicher Mechanismus beim Menschen besteht, da Populationsstudien beim Menschen zeigen, dass zerebrale Infarkte beispielsweise am frühen Morgen und am frühen Morgen häufiger auftreten. nach der Zeit wechselt zwischen Winter und Sommer.

Die Anwendung dieses Wissens wäre in der heutigen Medizin sehr nützlich. Sicherlich ist es nicht möglich, die Tageszeit zu steuern, zu der ein Schlaganfall auftritt, aber es wäre möglich, diese Informationen als Grundlage zu verwenden, um die bei Patienten anzuwendenden Therapien an die Tageszeit anzupassen, zu der sie verabreicht werden.

Darüber hinaus zeigen diese Daten einen grundlegenden Unterschied zwischen Tiermodellen und menschlichen Patienten, was nicht bedeutet, dass die Modelle nicht nützlich sind, sondern dass Wissenschaftler von nun an den Unterschied in ihren Aktivitätsmustern berücksichtigen müssen. bei der Gestaltung von Studien über potenzielle neue Medikamente und Behandlungen. Die Autoren weisen auch vorsichtig darauf hin, dass dieser Faktor nur einer von vielen anderen Faktoren wie das Alter und das Vorhandensein anderer Krankheiten ist, die diese Unterschiede zwischen den Arten bestimmen können.

Schließlich führt uns diese Studie zu der Frage, inwieweit zirkadiane Zyklen Auswirkungen auf diese und andere Krankheiten haben und welche Problemsituationen wie Nachtarbeit, Zeitveränderungen und Fernreisen unsere Gesundheit und die Wirksamkeit von beeinträchtigen können medizinische Therapien.

In der Studie getestete Behandlungen

Hiperoxia normobárica: Es entspricht der Verabreichung eines hohen Sauerstoffgehalts bei Normaldruck im Gegensatz zu einer Überdruckbehandlung bei hohem Druck. Ziel ist es, die Sauerstoffmenge im Blut zu erhöhen, was wiederum die Menge erhöht, die die Dämmerungszone erreicht und das Überleben der Neuronen fördert.

αPBN: Einer der Mechanismen des neuronalen Todes in der Dämmerungszone ist oxidativer Stress, der durch eine erhöhte Produktion von freien Sauerstoffradikalen hervorgerufen wird, die andere Moleküle wie Proteine ​​und DNA in Zellen direkt schädigen. αPBN ist ein Molekül, das freie Radikale einfängt und deren Produktion reduziert, wodurch die Schädigung von Neuronen vermieden wird.

MK801: Ein weiterer Mechanismus des Zelltods in der Dämmerungszone ist die Exzitotoxizität, die aus einer Erhöhung der Produktion von exzitatorischen Substanzen besteht, die eine Überstimulation von Neuronen verursacht und letztendlich zur Akkumulation von Schadstoffen in Zellen führt. MK801 blockiert eines der wichtigsten exzitatorischen Signale, das über eine Gruppe von Rezeptoren namens NMDA erzeugt wird, wodurch Neuronen vor Exzitotoxizität geschützt werden.

Artikel-Link: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2348-z

* Dieser Artikel ergibt sich aus der Vereinbarung mit dem Interdisziplinären Zentrum für Neurowissenschaften der Universität Valparaíso





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